シルヴェスター・スタローンが11年ぶりに当たり役の一つを演じたアクションシリーズ『ランボー』の第5作。ベトナム帰還兵ランボーは、メキシコの麻薬カルテルと激闘へ。
ベトナムで捕虜になった米軍兵を救うなど活躍した元グリーンベレーのランボーだが、現在はアリゾナ州にある亡き父親の牧場で、旧友マリアやその孫娘ガブリエラと平和に暮らしていた。そんなガブリエラは再会したいと望んだ父親がメキシコにいると知り現地へ。そこでガブリエラは父親から冷たくされた上、現地の麻薬カルテルに捕まってしまい、麻薬に依存するようになる。ランボーは現地に向かい、ガブリエラを救おうとするが……。