LA市警のリッグス刑事は最愛の妻に先立たれて以来、常に自殺を望んでいる。そのために怖いもの知らずで、どんな状況でも大胆かつ危険な方法で犯罪者を逮捕することから、“最終兵器(リーサル・ウェポン)”の異名を取っていた。彼と相棒のマータフ刑事は、ある売春婦がビルから墜落死した事件を追う。真面目なマータフは破れかぶれなリッグスとの仕事に音を上げそうになるが、事件の背後にヘロイン密売組織がいたことに気付く。